質子泵抑制劑（PPIs）是臨床治療和預防胃酸酸相關性疾病的首選藥物，常用藥物有奧美拉唑、艾司奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑等。胃酸具有一系列重要的生理功能，長期強力抑酸很可能產生一些潛在的不良反應，近年來PPIs長期應用的安全性備受關注，主要包括以下幾方面：胃酸是將維生素B12從飲食中的維生素B12-蛋白結合狀態釋放出來，最終被回腸末端吸收入血的重要條件。PPIs使用時間超過2年的患者、老年人和營養不良的患者出現維生素B12缺乏的風險較高。對于全身營養情況較差及老年患者，建議監測血清維生素B12水平，如缺乏應及時補充。胃酸可以促進鐵鹽從食物中分離出來，并將三價鐵還原為二價鐵，從而增加鐵的吸收。PPIs抑制胃酸可能影響鐵的吸收，但目前還缺少足夠的數據證明長期使用PPIs會導致有臨床意義的缺鐵。建議對使用PPIs超過一年并有疑似貧血癥狀的患者進行血紅蛋白水平的檢測，確診鐵缺乏的患者應評估其繼續使用PPIs的獲益和風險，因為補充鐵劑在停用PPIs后才會顯效。不建議常規篩查血紅蛋白或血清鐵水平等，但對老年患者或者營養不良患者應謹慎開具PPIs的長期處方。低鎂血癥是PPIs的一種罕見而嚴重的不良反應，PPIs導致低鎂血癥的機制尚無定論，可能因抑酸導致鎂轉運相關基因和蛋白的表達降低、PPIs改變腸道通透性而影響鎂的細胞旁路吸收途徑、或者PPIs降低可被機體利用的鎂離子量并增加了鎂從糞便的排泄。目前沒有高質量研究表明低鎂血癥與PPIs劑量、使用時間之間有明確關聯。建議開具PPIs長期處方時應定期監測患者體內的血鎂濃度，且不應與其他可能引起低鎂血癥的藥物聯用。對確診低鎂血癥的患者可補充鎂制劑，必要時停用PPIs。長期應用PPIs使胃環境堿化、胃酸屏障功能降低，導致胃內細菌定植和腸道菌群過度生長，增加艱難梭菌和其他多種病原體引起的腸道感染的風險。對存在免疫功能缺陷或有慢性基礎病的老年患者，應權衡長期PPIs治療的獲益和風險，當患者有致命性的腸道感染，而無緊急抑酸治療的適應證時，應中斷PPIs治療。胃泌素的增加和胃酸的減少是影響骨重塑、礦物質吸收和肌肉強度的兩種主要機制。PPIs導致胃環境的堿化可損害鈣的吸收和骨密度，此外PPIs還能抑制破骨細胞介導的骨吸收。對于同期使用類固醇藥物的患者、老年人及兒童等對鈣需求量較多、骨折風險高的人群，建議在使用PPIs時關注血鈣、甲狀旁腺激素、骨密度等指標并嚴格控制PPIs的使用療程。PPIs與慢性腎臟疾病（CKD）和急性腎損傷（AKI）之間的關聯機制尚未闡明，可能為亞臨床急性間質性腎炎導致的腎損傷。PPIs還能通過引起免疫損傷、腎小管細胞再生減少、氧化應激增加和基因表達改變而導致腎功能障礙。目前對于接受長期PPIs治療的患者，無論劑量大小，均不建議常規監測腎功能。有研究結果顯示，長期應用PPIs可致認知障礙，增加癡呆風險，其機制可能與PPIs引起β淀粉樣蛋白異常、維生素B12缺乏等相關。由于受到研究方法和結果不一致的限制，PPIs和癡呆癥之間的聯系仍未明確。1）通過抑酸使胃內pH升高，原本不利于細菌寄居的強酸性環境被破壞，細菌在胃內定植和過度繁殖，進而通過反流或誤吸導致肺部感染。2）H+-K+-ATP酶不僅存在于胃壁細胞，也存在于呼吸道的腺體細胞，PPIs通過改變這些腺體所分泌的黏蛋白的pH，有利于呼吸道細菌的定植，增加肺部感染的風險。3）PPIs降低中性粒細胞及自然殺傷細胞的活性，降低人體免疫功能，增加感染風險。老年人是肺炎、胃食管反流病的高發人群，應盡量避免大劑量、長期應用PPIs，以免影響胃酸對胃內細菌的廓清作用。如果必須使用PPIs治療的患者發生了肺炎，沒有證據支持應該停用PPIs。PPIs可降低胃酸度，導致血漿中胃泌素水平升高。由于胃泌素是胃內分泌功能的一項重要指標，且PPIs可能會促進H.pylori的胃內定植，因此理論上認為長期使用PPIs可能會增加胃息肉、胃癌、胃類癌、結直腸癌的風險，但尚未在臨床試驗中得到證實。同時有研究表明即使在根除H.pylori后，長期使用PPIs也可能增加胃癌的風險，特別是非賁門癌，PPI使用時間越長，其風險越大。對于有H.pylori感染史的人群，應謹慎長期使用PPIs。
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