質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI） 常用于急、慢性消化系統疾病的治療，如十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎和卓一艾綜合征等；也常應用于預防長期服用抗血栓藥物的胃黏膜保護。

目前一般推薦癥狀嚴重的患者根據疾病的反復情況進行按需維持治療或長期維持治療。目前臨床常用的 PPI 種類繁多，理清各種 PPI 的作用特點、副作用及潛在風險，才能做到準確選用，規(guī)避風險。

圖1.質子泵抑制劑的適應征

一、 6 種常用 PPI 的區(qū)別

圖2.六種制劑的區(qū)別

二、長期服用  4 個風險要注意

1、胃酸過少 

作為強效抑酸藥，PPI 可以降低氫離子濃度，減少胃酸分泌，使胃內 PH 長期處在 6～7 的水平，胃酸的非特異性殺菌能力被消除，胃內環(huán)境的明顯改變。而失去胃酸屏障將導致胃內細菌定植和腸道菌群過度生長，增加感染的風險。目前對感染的關注主要集中在胃腸道和呼吸道兩個方面，2012 年美國 FDA 還發(fā)布了 PPI 的使用可能會增加難辨梭狀芽孢桿菌相關性腹瀉風險的預警。并且，在低胃酸情況下，腸道中未被吸收的營養(yǎng)物質，尤其是蛋白質類將增加，這些物質進入腸道將促進某些細菌的生長、改變菌群結構。因胃酸有幫助蛋白質消化，促進鈣、鐵、維生素 B12 吸收的作用，故胃內長期處于低酸環(huán)境，理論上可造成食物的消化、吸收不良，增加骨質疏松、骨折的風險，及鐵和維生素 B12 的缺乏等。

 2. 高胃泌素血癥 

胃酸和胃泌素存在明顯的負反饋關系，任何抑酸藥或疾病導致的低或無胃酸狀態(tài)均會引起血清胃泌素濃度的反應性升高 ，長期應用 PPI 的患者也不例外。胃泌素控制胃腸道干細胞的分化，還對腸嗜鉻樣細胞、壁細胞以及胰腺、結腸內一些類型的上皮細胞具有促生長作用，因此，高胃泌素血癥是否會導致這些細胞增生、甚至癌變，一直以來備受關注。雖然有研究發(fā)現接受奧美拉唑治療長達 11 年的患者出現一些嗜銀細胞增生，但并未觀察到異型增生或腫瘤性改變 。而關于其他可能與高胃泌素血癥相關的理論上的風險（如結腸癌），臨床意義也尚未確定。有觀點認為，長期使用 PPI 的患者其結腸癌風險未增加。

目前多數研究認為長期抑制胃酸后出現的胃泌素升高、胃內腸嗜鉻樣細胞增殖是一種良性的生理反應，尚沒有確鑿證據提示長期應用 PPI 引起的高胃泌素血癥會增加腫瘤的風險。

 3. PPI 與萎縮性胃炎 

有研究認為 ：Hp 感染的胃食管反流病患者，長期使用 PPI 會增加罹患萎縮性胃炎的風險。Eissele 等進一步研究發(fā)現只有當 H.pylor 存在時，長期使用 PPI 才會引起慢性炎癥和萎縮的加劇，而 H.pylor 陰性患者中未觀察到此效應。Meuwissen等對這一觀點表示了支持，他們認為當 PPI 用于治療幽門螺桿菌（H.pylori）陽性的慢性胃炎時，其抑酸作用使得胃體部和胃小凹附近的 pH 上升，營造更適合 H.pylori 生存的局部微環(huán)境，導致 H.pylori 從胃竇向胃體遷移并更進一步侵入胃小凹深處。H.pylori 的深入侵襲使得它接觸更多胃黏膜細胞，加重炎癥反應，從而加快萎縮性胃炎發(fā)展的進程。

4.長期服用PPI或增加胃癌風險

不久前，MJ發(fā)文稱，完成幽門螺桿菌治療的患者，長期使用PPIs，會提高患胃癌的風險。

據研究表明，PPIs的使用與嚴重的酸性栓塞有關，可能加重萎縮性胃炎。同時，PPI還能刺激胃泌素的產生，誘導細胞的增生。但目前還沒有研究確定PPI在胃癌發(fā)展中的潛在風險是否可以通過清除幽門螺旋桿菌來消除。

但證實了使用PPI確實會增加胃癌風險！ 

△那么到底使用多久、這樣的頻率胃癌的風險才最高呢？

 研究人員又將PPl的使用情況分為： 

（1）不使用（小于每周使用） 
（2）每周使用但不是每天都使用 
（3）每天都使用。 

△對于使用時長，研究人員又將其分為： 
（1）至少一年（包含兩年及三年以上者）

（2）至少兩年（包含三年以上者） 
（3）至少三年。 
結果顯示：PPI使用頻率越頻繁，時間越長，胃癌風險越高！

三、好藥也有三分毒

常言說“是藥三分毒”，PPIs 也不例外，這些不良反應對醫(yī)生來說都很棘手，對于患者尤其是重癥患者來說是更大的打擊，有時甚至是致命的。

1. 肺部感染：

由于 PPIs 的藥理作用，抑制了呼吸道的非特異性免疫力，增加了肺炎的幾率，而肺部感染是老年患者最主要的死因之一。ICU 中經常見到原發(fā)病已經治愈，卻沒能度過感染關的老年死者。

2. 艱難梭菌相關性腹瀉（CDAD）：

艱難梭菌本來就是寄生人體腸道的正常菌群，屬于機會性致病菌。主要見于長期使用抗生素、免疫抑制的患者。CDAD 是一種發(fā)生于結腸粘膜的急性滲出性壞死性炎癥，是醫(yī)源性腹瀉的最主要的種類沒有之一。這類腹瀉會導致患者水電解質和酸堿平衡紊亂、膿毒性休克等。筆者以前在臨床就見過因為 CDAD 被活活瀉死的病人。

艱難梭菌相關性腹瀉（CDAD），本來由于濫用抗生素導致艱難梭菌出現了耐藥性，而最近的研究顯示，PPIs 的濫用會提升 CDAD 的發(fā)病風險，簡直是雪上加霜。

3. 慢性腎臟病（CKD）：

CKD 的患者需要終身監(jiān)測和治療，對于重癥患者尤其是 MODS 患者來說，一旦發(fā)生腎臟問題，預后將大打折扣。

在 2015 年的美國腎臟病學會“腎臟周”活動中，來自約翰霍普金斯大學的研究團隊將發(fā)表自己的研究成果，他們的研究顯示，PPIs 使用者比非使用者罹患 CKD 的風險高 20% ~ 50% 。而來自于紐約州立大學布法羅分校的另一個研究團隊發(fā)現，近 26% 的 CKD 患者接受過 PPIs 治療。

4. 心腦血管風險：

早在 2010 年 9 月，歐盟藥物評審委員會（EMEA）發(fā)布公告，PPIs（尤其是奧美拉唑和埃索美拉唑）與氯吡格雷等抗凝藥聯用，因為都通過細胞色素 P450 代謝從而降低兩種藥物的藥效，有增加再梗塞等心腦血管事件發(fā)生的風險。

雖然我國《抗血小板治療專家共識》對此有所闡述，但現在臨床上PPIs與氯吡格雷聯用的情況仍舊隨處可見。

5. 其他不良反應：

也有文獻報道低鎂血癥、骨質疏松性骨折等不良反應。在 FDA 審查的病例中，約 25% 使用 PPIs 的患者單純通過補鎂并不能改善低鎂血癥。而 PPIs 導致骨折的相關性問題仍在激烈討論中。

四、特殊人群的應用

1、腎功能不全：

無需調整劑量；

2、肝功能不全：

輕中度肝功能不全無需調整劑量，重度肝功能不全需調整劑量，如奧美拉唑及埃索美拉唑每日用量應＜20 mg；

3、老年人：

腎功能不全和輕中度肝功能不全的老年人藥代動力學與年輕人相似，不需調整劑量；

嚴重肝功能不全的老年人，其AUC為正常的2~3倍，PPI應相應減量；

4、兒童：

奧美拉唑與蘭索拉唑可應用于兒童，根據體重，一般奧美拉唑的用量為20 mg，蘭索拉唑的用量為30 mg，而其他類的PPI尚無有關研究報道；

5、妊娠期及哺乳期婦女：

根據藥品說明書，各類妊娠藥物的安全等級分別為奧美拉唑（C級）、蘭索拉唑（B級）、泮托拉唑（B級）、雷貝拉唑（B級）及埃索美拉唑（C級），應根據孕婦具體情況謹慎用藥；

因所有種類的PPI均可分泌入乳汁，哺乳期婦女應慎用PPI。

五、PPIs濫用亟需遏制

PPIs 的濫用是全球性藥學問題，PPIs 固然是好藥，但臨床醫(yī)生和藥師們更要用對藥，嚴格根據適應證用藥才能盡可能避免不良反應的發(fā)生。而臨床上絕大多數濫用PPIs的原因是對藥物本身認識不足，盲目用藥所致，即使患者發(fā)生嚴重并發(fā)癥時也未能發(fā)現是藥物使用的問題。

2014 年美國危重癥醫(yī)學大會的一項研究結果顯示 ：

PPIs 的并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于 H2RA，尤其是消化道出血發(fā)生率和 30 天死亡率兩個項目。

并不是所有的患者都需要預防性治療應激性潰瘍，而遏制這樣的濫用需要醫(yī)院和監(jiān)督部門的干預。