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痛風(fēng)的治療藥物及治療策略要點(diǎn)(2023版)

2023/11/13 9:47:02來(lái)源:臨床用藥評(píng)價(jià)

痛風(fēng)是一種單鈉尿酸鹽(MSU)沉積在關(guān)節(jié)所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病,其與嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)。除關(guān)節(jié)損害,痛風(fēng)患者亦可伴發(fā)腎臟病變及其他代謝綜合征的表現(xiàn),如高脂血癥、高血壓、糖尿病、冠心病等。


01

痛風(fēng)的診斷




應(yīng)用較廣泛的是1977年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制訂的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn):滿足下述第1條、第2條或第3條中任意一條即可診斷為痛風(fēng)

(1)關(guān)節(jié)液中有特異性尿酸鹽結(jié)晶;

(2)化學(xué)方法或偏振光顯微鏡證實(shí)痛風(fēng)石中含尿酸鹽結(jié)晶;

(3)符合下述標(biāo)準(zhǔn)中的6條或6條以上:

①急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作>1次;

②炎癥反應(yīng)在1d內(nèi)達(dá)高峰;

③單關(guān)節(jié)炎發(fā)作;

④可見(jiàn)關(guān)節(jié)發(fā)紅;

⑤第一跖趾關(guān)節(jié)疼痛或腫脹;

⑥單側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)受累;

⑦單側(cè)跗骨關(guān)節(jié)受累;

⑧可疑痛風(fēng)石;

⑨高尿酸血癥;

⑩不對(duì)稱關(guān)節(jié)內(nèi)腫脹(X線片證實(shí));

?無(wú)骨侵蝕的骨皮質(zhì)下囊腫(X線片證實(shí));

?關(guān)節(jié)炎發(fā)作時(shí)關(guān)節(jié)液微生物培養(yǎng)陰性。


02

痛風(fēng)的治療方案及原則




物治療

痛風(fēng)非藥物治療的總體原則是生活方式的管理,首先是飲食控制、減少飲酒、運(yùn)動(dòng)、肥胖者減輕體重等;其次是控制痛風(fēng)相關(guān)伴發(fā)病及危險(xiǎn)因素,如高脂血癥、高血壓、高血糖、肥胖和吸煙。

飲食方面需限制高嘌呤的動(dòng)物性食品,如動(dòng)物內(nèi)臟、貝殼和沙丁魚(yú)等,減少中等量嘌呤食品的攝入。除了酒類,含有高果糖漿的飲料亦會(huì)導(dǎo)致血尿酸升高,應(yīng)限制飲用。無(wú)論疾病活動(dòng)與否,不推薦痛風(fēng)患者補(bǔ)充維生素C制劑,并且需強(qiáng)調(diào)的是,飲食控制不能代替降尿酸藥物治療。

(二)降尿酸藥物治療

1、降尿酸治療的指征:

1痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作≥2次

2或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作1次且同時(shí)合并下述任意一項(xiàng):年齡<40歲、血尿酸>480 μmol/L、有痛風(fēng)石或關(guān)節(jié)腔尿酸鹽沉積證據(jù)、尿酸性腎石癥或腎功能損害(eGFR<90 ml/min)、高血壓、糖耐量異常或糖尿病、血脂紊亂、肥胖、冠心病、卒中、心功能不全;應(yīng)立即開(kāi)始降尿酸治療。

2、降尿酸治療的時(shí)機(jī):

因血尿酸波動(dòng)可導(dǎo)致痛風(fēng)急性發(fā)作,既往大多數(shù)痛風(fēng)指南均不建議在痛風(fēng)急性發(fā)作期開(kāi)始時(shí)使用降尿酸藥物,須在抗炎、鎮(zhèn)痛治療2周后再酌情使用

亦有部分痛風(fēng)指南提出,在足量抗炎、鎮(zhèn)痛藥應(yīng)用下,允許在痛風(fēng)急性期進(jìn)行降尿酸治療,但該建議的依據(jù)來(lái)自小樣本的隨機(jī)對(duì)照研究,推薦級(jí)別弱,尚未被國(guó)內(nèi)外學(xué)者普遍接受。如果在穩(wěn)定的降尿酸治療過(guò)程中出現(xiàn)痛風(fēng)急性發(fā)作,則無(wú)須停用降尿酸藥物,可同時(shí)進(jìn)行抗炎、鎮(zhèn)痛治療。

3降尿酸治療的目標(biāo)和療程:

痛風(fēng)患者降尿酸治療目標(biāo)為血尿酸<360 μmol/L,并長(zhǎng)期維持;若患者已出現(xiàn)痛風(fēng)石、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎頻繁發(fā)作,降尿酸治療目標(biāo)為血尿酸<300 μmol/L,直至痛風(fēng)石完全溶解且關(guān)節(jié)炎頻繁發(fā)作癥狀改善,可將治療目標(biāo)改為血尿酸<360 μmol/L,并長(zhǎng)期維持。

因人體中正常的尿酸水平有其重要的生理功能,血尿酸過(guò)低可能增加阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此建議,降尿酸治療時(shí)血尿酸不低于180 μmol/L。

4、降尿酸治療:

降尿酸藥物的選擇需個(gè)體化。目前國(guó)內(nèi)常用的降尿酸藥物包括抑制尿酸合成(別嘌醇和非布司他)促進(jìn)尿酸排泄(苯溴馬隆)兩類。別嘌醇和非布司他均是通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶活性,減少尿酸合成,從而降低血尿酸水平;而苯溴馬隆則通過(guò)抑制腎小管尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1,抑制腎小管尿酸重吸收而促進(jìn)尿酸排泄,降低血尿酸水平。

(1)別嘌醇(一線):

成人初始劑量50~100 mg/d,每4周左右監(jiān)測(cè)血尿酸水平1次,未達(dá)標(biāo)者每次可遞增50~100 mg,最大劑量600 mg/d,分3次口服。臨床用藥評(píng)價(jià)公眾號(hào):別嘌醇這個(gè)用法和藥品說(shuō)明書(shū)有出入。

腎功能不全者需謹(jǐn)慎,起始劑量每日不超過(guò)1.5 mg/eGFR,緩慢增加劑量,嚴(yán)密監(jiān)測(cè)皮膚改變及腎功能。eGFR為15~45 ml/min者推薦劑量為50~100 mg/d;eGFR<15 ml/min者禁用

由于HLA-B*5801基因陽(yáng)性是應(yīng)用別嘌醇發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素,建議如條件允許,治療前行HLA-B*5801基因檢測(cè)。

(2)非布司他:

初始劑量20~40 mg/d,每4周左右評(píng)估血尿酸水平,不達(dá)標(biāo)者可逐漸遞增劑量,最大劑量80 mg/d。

輕中度腎功能不全(eGFR≥30 ml/min)者無(wú)須調(diào)整劑量,重度腎功能不全(eGFR<30 ml/min)者慎用

基于非布司他和別嘌醇用于合并心血管疾病痛風(fēng)患者中的心血管安全性(CARES)研究,非布司他可增加合并心血管疾病的痛風(fēng)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn),雖然目前尚無(wú)定論,但對(duì)有心血管疾病病史或新發(fā)心血管疾病者,需謹(jǐn)慎使用并隨訪監(jiān)測(cè),警惕心血管事件的發(fā)生

(3)苯溴馬隆:

成人起始劑量25~50 mg/d,每4周左右監(jiān)測(cè)血尿酸水平,若不達(dá)標(biāo),則緩慢遞增劑量至75~100 mg/d。臨床用藥評(píng)價(jià)公眾號(hào):苯溴馬隆這個(gè)用法和藥品說(shuō)明書(shū)有出入。

可用于輕中度腎功能異常或腎移植患者,eGFR為 20~60 ml/min者推薦劑量不超過(guò)50 mg/d;eGFR<20 ml/min或尿酸性腎石癥患者禁用

③對(duì)使用促尿酸排泄藥物是否需要堿化尿液仍有爭(zhēng)議,2020年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)痛風(fēng)管理指南不建議堿化尿液治療。國(guó)內(nèi)專家建議視個(gè)體情況而定,若患者合并尿酸性腎結(jié)石,和/或尿pH值小于5,依然建議給予適當(dāng)堿化尿液治療,并且需要監(jiān)測(cè)尿pH值。

(4)其他降尿酸藥物:

對(duì)難治性痛風(fēng)、其他藥物療效不佳或存在禁忌證、血液系統(tǒng)惡性腫瘤或放化療所致的急性血尿酸顯著升高,可考慮使用尿酸酶,包括拉布立酶(rasburicase)和普瑞凱希(pegloticase),目前國(guó)內(nèi)均未上市,不建議將其作為一線用藥。

新型降尿酸藥物RDEA594(lesinurad,臨床用藥評(píng)價(jià)公眾號(hào)翻譯為雷西那德),通過(guò)抑制腎小管尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1和有機(jī)酸轉(zhuǎn)運(yùn)子發(fā)揮作用,用于單一足量使用黃嘌呤氧化酶抑制劑治療仍不能達(dá)標(biāo)的痛風(fēng)患者,可與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)合使用。目前該藥尚未在國(guó)內(nèi)上市。


03

急性期治療




急性期治療原則是快速控制關(guān)節(jié)炎癥和疼痛。急性期應(yīng)臥床休息,抬高患肢,最好在發(fā)作24h內(nèi)開(kāi)始應(yīng)用控制急性炎癥的藥物。一線治療藥物有秋水仙堿和非甾體抗炎藥,當(dāng)存在治療禁忌或治療效果不佳時(shí),亦可考慮短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素抗炎治療。若單藥治療效果不佳,可選擇上述藥物聯(lián)合治療。對(duì)上述藥物不耐受或有禁忌時(shí),國(guó)外亦有使用IL-1受體拮抗劑作為二線痛風(fēng)急性發(fā)作期的治療。

目前無(wú)證據(jù)支持弱阿片類、阿片類止痛藥物對(duì)痛風(fēng)急性發(fā)作有效

(1秋水仙堿:

建議應(yīng)用低劑量秋水仙堿,首劑1 mg,1h后增加0.5 mg,12h后按照0.5 mg,1~3次/d。最宜在痛風(fēng)急性發(fā)作12h內(nèi)開(kāi)始用藥,超過(guò)36h效果明顯下降。

當(dāng)eGFR為30~60 ml/min時(shí),秋水仙堿最大劑量0.5 mg/d;eGFR為15~30 ml/min時(shí),秋水仙堿最大劑量每?jī)商?.5 mg;eGFR<15 ml/min者或透析患者禁用

秋水仙堿可能出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng),如腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐,同時(shí)可能出現(xiàn)肝、腎損害及骨髓抑制,應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝腎功能及血常規(guī)

使用強(qiáng)效P-糖蛋白和/或CYP3A4抑制劑(如環(huán)孢素A或克拉霉素)的患者禁用秋水仙堿。

(2)非甾體抗炎藥:

①痛風(fēng)急性發(fā)作應(yīng)盡早應(yīng)用足量非甾體抗炎藥的速效劑型,主要包括非特異性環(huán)氧化酶(COX)抑制劑(如雙氯芬酸、醋氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、萘普生、洛索洛芬、美洛昔康、吡羅昔康)和特異性COX-2抑制劑(如依托考昔、艾瑞昔布、塞來(lái)昔布)。

非特異性COX抑制劑需注意消化道潰瘍、出血、穿孔等胃腸道風(fēng)險(xiǎn);特異性COX-2抑制劑的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)較非特異性COX抑制劑降低50%左右,但活動(dòng)性消化道出血、穿孔仍是用藥禁忌。此外,非甾體抗炎藥亦可出現(xiàn)腎損害,注意監(jiān)測(cè)腎功能;腎功能異常者應(yīng)充分水化,并監(jiān)測(cè)腎功能,eGFR<30 ml/min且未行透析者不宜使用。特異性COX-2抑制劑亦可能增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),高風(fēng)險(xiǎn)人群應(yīng)用須謹(jǐn)慎。

(3糖皮質(zhì)激素:

主要用于急性痛風(fēng)發(fā)作伴全身癥狀、或秋水仙堿和非甾體抗炎藥無(wú)效或使用禁忌、或腎功能不全者

一般推薦潑尼松0.5 mg/kg/d連續(xù)用藥5~10 d停藥,或用藥2~5 d后逐漸減量,總療程7~10 d,不宜長(zhǎng)期使用。

若痛風(fēng)急性發(fā)作累及大關(guān)節(jié)時(shí),或口服治療效果差,可給予關(guān)節(jié)腔內(nèi)或肌肉注射糖皮質(zhì)激素,如復(fù)方倍他米松和曲安奈德,但需排除關(guān)節(jié)感染,并避免短期內(nèi)反復(fù)注射。

應(yīng)用糖皮質(zhì)激素注意高血壓、高血糖、高血脂、水鈉潴留、感染、胃腸道出血、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)。


04

痛風(fēng)急性發(fā)作預(yù)防治療




降尿酸治療期間易導(dǎo)致反復(fù)出現(xiàn)急性發(fā)作癥狀,可給予預(yù)防治療。在初始降尿酸治療的3~6個(gè)月,口服小劑量秋水仙堿0.5 mg,1~2次/d。當(dāng)秋水仙堿無(wú)效或存在用藥禁忌時(shí),考慮低劑量非甾體抗炎藥作為預(yù)防性治療。上述兩藥使用存在禁忌或療效不佳時(shí),亦可應(yīng)用小劑量潑尼松(5~10 mg/d)預(yù)防發(fā)作,但應(yīng)注意糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期應(yīng)用的副作用。

目前有研究認(rèn)為,采用小劑量起始、緩慢滴定的藥物降尿酸方案,明顯減少痛風(fēng)發(fā)作,可代替藥物預(yù)防治療。


05

其他治療




1、慢性尿酸鹽腎病:

一旦確診即開(kāi)始非藥物治療,療效不佳者根據(jù)尿酸水平及合并癥開(kāi)始藥物治療。出現(xiàn)腎功能損害(G2期及以上)、尿酸性腎石癥患者,血尿酸>480 μmol/L即開(kāi)始降尿酸治療,血尿酸治療目標(biāo)值<360 μmol/L。注意避免使用有可能損害腎臟的藥物。

2、尿酸性腎結(jié)石:

直徑小于0.5~1.0 cm,且未導(dǎo)致尿路梗阻、感染或疼痛等癥狀的患者,可考慮一般療法,增加液體攝入、限制高嘌呤飲食及適當(dāng)運(yùn)動(dòng),同時(shí)可給予堿化尿液治療,維持尿pH值6.2~6.9;若>1.0 cm和/或出現(xiàn)尿路梗阻、感染或疼痛等癥狀,可酌情采用排石療法、體外沖擊波碎石和/或手術(shù)治療。

3、痛風(fēng)石:

經(jīng)積極治療,血尿酸降至300 μmol/L以下維持6個(gè)月以上,部分痛風(fēng)石可逐漸溶解、縮小。對(duì)痛風(fēng)石較大,壓迫神經(jīng)或皮膚表面破潰,久治不愈者可考慮手術(shù)治療,但患者術(shù)后仍須接受規(guī)范化綜合治療。


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