所有大環內酯類藥物，均有QT間期延長、心室顫動、尖端扭轉型室性心動過速等嚴重不良反應。臨床應用中也有心臟病患者服用克拉霉素后死亡率升高的報道。

克拉霉素的禁忌癥包括某些心臟病，如心律失常、心動過緩、QT間期延長、缺血性心臟病、充血性心力衰竭等患者禁用。

口服克拉霉素最常見不良反應是胃腸道不適、頭痛和味覺改變等反應。與其他大環內酯類藥物一樣，克拉霉素也有造成肝功能異常的報告。這種異常可能會很嚴重，有極少數肝功能衰竭而致死的報道。

克拉霉素的常用劑量為1次0.25g，每12小時1次。根據感染的嚴重程度連用6~14日。嚴重肝功能損害者、水電解質紊亂患者禁用。本例患者用藥劑量偏大。

克拉霉素與鈣通道阻滯劑合用可引起急性腎損傷，克拉霉素與硝苯地平之間的藥物相互作用是該患者腎功能衰竭最可能的病因。

盡管許多研究證明了這種不良反應，但克拉霉素與鈣通道阻滯劑之間的這種相互作用往往被低估。

最近報道的一項大型回顧性隊列研究結果發現，服用鈣通道阻滯劑的患者同時服用克拉霉素，住院率和急性腎損傷發生的風險有可能會增加2倍。

與使用地爾硫?和維拉帕米的患者相比，使用二氫吡啶類的鈣通道阻滯劑患者風險最高。硝苯地平尤其具有高風險。

磺酰脲類藥物，最常見的不良反應是低血糖，老年患者是低血糖反應的易感人群。克拉霉素是肝藥酶CYP3A4抑制劑，通過抑制格列吡嗪的代謝，增加其血藥濃度，增強其降血糖效應。兩藥聯用可引起嚴重低血糖。

格列吡嗪控釋片應整片吞服，不能掰開和碾碎，不被吸收的藥片空殼會隨糞便排出體外。格列吡嗪控釋、緩釋制劑每日最大推薦劑量為20mg，普通片劑、膠囊的最大日劑量30mg。

他汀類降脂藥可引起肌病，表現為肌肉痛、觸痛或乏力，并伴隨肌酸激酶升高。肌病有時形成橫紋肌溶解，伴或不伴繼發于肌紅蛋白尿的急性腎衰，由此發生致命性事件。

克拉霉素與他汀類藥物具有相互作用，尤其是與經CYP3A4代謝的他汀類藥物：洛伐他汀和辛伐他汀。

但是，最近一項大規模不良反應數據統計分析發現，在老年人中同時使用克拉霉素和不經過CYP3A4代謝的他汀（瑞舒伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀），同樣也有較高的急性腎損傷風險，高鉀血癥風險以及較高的全因死亡率。

地高辛個體差異大，有效血藥濃度范圍窄（0.8~2.0ng/ml）。腎功能不全、老年及虛弱者在常用的劑量及血藥濃度時就可有中毒反應。需要在血藥濃度及心電監測下調整劑量。

克拉霉素可清除腸道能滅活地高辛的菌群，因而導致地高辛腸肝循環，可使地高辛血藥濃度升高而發生毒性反應。