利尿劑從20世紀(jì)40年代開(kāi)始應(yīng)用于心力衰竭的治療，至今仍是急、慢性心衰治療的基石，也是心衰治療中唯一能控制液體潴留的藥物。然而，臨床上常發(fā)現(xiàn)在利尿劑的長(zhǎng)期使用過(guò)程中，部分患者出現(xiàn)對(duì)利尿劑產(chǎn)生抵抗，利尿效果減弱的現(xiàn)象。

病例

患者男性，68歲，因“慢性咳嗽、咳痰20余年，活動(dòng)后氣促7年，加重伴雙下肢水腫10余天”入院。

患者20余年前因冬季受涼后出現(xiàn)間斷咳嗽、咳痰，為白色稀薄痰，量多，易咳出，此后每年季節(jié)交替或氣溫下降加重，每次發(fā)作數(shù)月，社區(qū)醫(yī)院診斷為“慢性支氣管炎”，未住院正規(guī)診治，自行口服氨茶堿、抗菌藥物治療（具體藥物不詳），癥狀緩解。

7年前出現(xiàn)活動(dòng)后氣促，上樓梯時(shí)明顯，休息后緩解，未予重視。后氣促癥狀逐漸加重，伴食欲減退、雙下肢水腫，不能平臥，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“慢性阻塞性肺疾病、慢性肺源性心臟病”，經(jīng)抗感染、解痙平喘、利尿治療后，癥狀好轉(zhuǎn)。

10天前因受涼后出現(xiàn)氣促加重，雙下肢水腫明顯，使用頭孢類(lèi)抗菌藥物抗炎后未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)入院。

入院診斷：慢性阻塞性肺疾病急性加重、支氣管哮喘、慢性肺源性心臟?。ㄊТ鷥敚?型糖尿病、慢性心力衰竭、心功能Ⅲ級(jí)。

入院后擬定治療方案：①患者慢性病程，由于之前頭孢類(lèi)抗菌藥物治療效果差，此次給予左氧氟沙星經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，同時(shí)結(jié)合痰培養(yǎng)結(jié)果隨時(shí)調(diào)整；②結(jié)合患者目前癥狀和既往病史，考慮以心功能不全為主，給予擴(kuò)冠、強(qiáng)心、利尿、營(yíng)養(yǎng)心肌、降低肺動(dòng)脈壓治療，改善心功能；③同時(shí)給予平喘、改善循環(huán)、提高免疫力等藥物。

利尿劑的使用情況：入院當(dāng)天開(kāi)始予靜滴托拉塞米40mg/天，水腫見(jiàn)好轉(zhuǎn)。1周后將劑量調(diào)整為20mg/天，患者水腫出現(xiàn)反復(fù)，后又將劑量調(diào)整為40mg/天。用藥3天患者水腫未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，且出現(xiàn)腹部腫脹，遂將靜滴托拉塞米40mg/天改為靜滴呋塞米40mg/天，患者水腫減輕。用藥3天后患者水腫基本消失，故繼續(xù)靜滴呋塞米40mg/天至出院。

病例分析

患者在使用利尿劑的過(guò)程中，出現(xiàn)了水腫反復(fù)，遂將利尿劑的劑量調(diào)整為原劑量（原劑量即為日使用最大量）仍不能改善患者的水腫狀況?？紤]該患者在使用利尿劑時(shí)出現(xiàn)了利尿劑的耐藥現(xiàn)象。將托拉塞米換成呋塞米，調(diào)整用藥方案后患者的水腫明顯緩解，說(shuō)明調(diào)整后的用藥方案有效。

利尿劑抵抗

利尿劑抵抗是指在減輕水腫的治療目標(biāo)尚未達(dá)到時(shí)，利尿劑的利尿作用減弱或消失的臨床狀態(tài)。其在心衰患者中的發(fā)生率約為1/3，在慢性嚴(yán)重心衰或長(zhǎng)期應(yīng)用利尿劑的患者中最為常見(jiàn)，且利尿劑抵抗患者近期及遠(yuǎn)期死亡率均會(huì)明顯增高。

其他定義包括：①慢性心衰患者，每天使用呋塞米80mg以上仍然持續(xù)性水腫；②鈉排泄分?jǐn)?shù)＜0.2%；③呋塞米160mg口服，每天2次，鈉排泄量＜90mmol；④靜脈使用袢利尿劑時(shí)，體重不減少或不出現(xiàn)液體負(fù)平衡。

如何應(yīng)對(duì)抵抗

• 針對(duì)具體原因處理急性腎損傷，并注意嚴(yán)格控制患者的液體和鈉攝入量。

  
  

• 停用影響利尿劑作用的藥物，如非甾體類(lèi)抗炎藥。

  
  

• 增加袢利尿劑的劑量或更換袢利尿劑種類(lèi)

  
  

  慢性心衰患者利尿劑的藥物動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)會(huì)隨著患者的病情發(fā)展產(chǎn)生變化，并伴有一定程度的腎功能損害，適當(dāng)增加利尿劑劑量是很好的代償方法。另外，如果正在使用的袢利尿劑效果不佳，也可以更換袢利尿劑種類(lèi)，布美他尼和托拉塞米的生物利用度更好。

  
  

• 改變袢利尿劑的給藥方式

  
  

  將口服利尿劑改為靜脈利尿劑通常在急性心衰患者中可以改善利尿效果。這是因?yàn)橹囟刃乃r(shí)，通常合并存在胃腸道淤血，而靜脈注射避免了藥物在腸道的吸收。袢利尿劑作用時(shí)間短，間歇性給藥會(huì)導(dǎo)致鈉潴留反彈，持續(xù)靜脈輸注可防止利尿后鈉潴留的發(fā)生，對(duì)中重度心衰患者是一種合適的方法。

  
  

  持續(xù)輸注呋塞米的劑量為3~200mg/小時(shí)，大部分患者所用劑量為10~20mg/小時(shí)，或布美他尼0.5mg靜脈注射后繼以0.5mg/小時(shí)連續(xù)輸注。

  
  

• 聯(lián)合使用其他類(lèi)型的利尿劑

  
  

  當(dāng)單獨(dú)應(yīng)用袢利尿劑效果不佳時(shí)，可在此基礎(chǔ)上加用噻嗪類(lèi)利尿劑和/或螺內(nèi)酯。噻嗪類(lèi)利尿劑是最常與袢利尿劑聯(lián)用的藥物，包括氫氯噻嗪（25~100mg/天）、氯噻酮（500~1000mg/天）、美托拉宗（2.5~10mg/天）等，聯(lián)用效果可能優(yōu)于袢利尿劑劑量翻倍。

  
  

  聯(lián)合用藥需注意血容量不足和電解質(zhì)紊亂的發(fā)生，應(yīng)注意觀察患者情況的變化和定期復(fù)查電解質(zhì)。

  
  

• 聯(lián)用改善腎血流的藥物

  
  

  對(duì)于血壓偏低的心衰患者，在常規(guī)利尿劑治療的基礎(chǔ)上，可短期應(yīng)用小劑量多巴胺（2~5μg /kg/min）；血壓正常者可聯(lián)用小劑量靜脈硝普納或硝酸甘油，常規(guī)治療后若心衰癥狀仍不能改善，可聯(lián)用重組人利鈉肽。

  
  

• 高滲鹽水聯(lián)合利尿劑

  
  

  高滲性鹽水聯(lián)合利尿劑曾作為一種改善利尿的方法。這種方法可以動(dòng)員血管外液進(jìn)入血管內(nèi)，進(jìn)而增加心輸出量、腎血流量，促進(jìn)體內(nèi)多余的液體排出。

  
  

• 超濾

  
  

  近年來(lái)，外周靜脈-靜脈超濾成為心衰并利尿劑抵抗患者替代袢利尿劑治療急性心衰的有效方法，可快速清除更多的容量負(fù)荷和鈉鹽，減少水鈉潴留，能使患者盡快出院和減少再住院次數(shù)。

  
  

  但對(duì)于靜脈通路不佳、血液高凝狀態(tài)、低血壓、晚期腎疾病、心源性休克和需要正性肌力藥物維持的患者，一般不適用于超濾治療。因此，目前指南推薦超濾治療僅用于初始藥物治療無(wú)效的患者。