
炎癥性腸病(IBD)是一類慢性非特異性腸道疾病,主要包括克羅恩病(CD) 和潰瘍性結腸炎(UC),需要長期的藥物治療。IBD大多于中青年發病,會面臨妊娠問題,故妊娠前備孕期、孕期及哺乳期的優化藥物治療,對保障患者、胎兒和小兒安全具有重要意義。
妊娠前備孕期IBD治療藥物的合理調整
1.計劃妊娠的IBD患者如服用的是含有鄰苯二甲酸二丁酯(DBP) 的5-氨基水楊酸(5-ASA) ,建議更換為不含DBP的5-ASA藥物。因為動物實驗顯示,DBP能抑制子宮發育,影響神經發育及生長發育。更換不同制劑時應保證有足夠的調整藥物及觀察療效的時間,以確保受孕前持續緩解。
2.使用甲氨蝶呤維持治療并有妊娠計劃的IBD患者(包括男性) ,建議妊娠前至少停用甲氨蝶呤3~6個月,以將致畸風險降至最低。
3.目前尚無關于受孕前沙利度胺洗脫所需時間的研究證據,根據該藥的藥代動力學特征,建議妊娠前至少停用沙利度胺6個月以上(包括男性) 。
4.男性IBD患者備孕期間建議避免使用柳氮磺吡啶(SASP)。備孕期間可繼續使用5-ASA、抗腫瘤壞死因子α( TNFα)、硫唑嘌呤治療。
妊娠期IBD治療藥物的合理調整
1.采用SASP或5-ASA維持疾病緩解的女性患者,妊娠期可繼續口服和( 或) 局部直腸用藥。SASP干擾葉酸吸收,推薦備孕和妊娠期女性患者補充葉酸(2mg/d) 。
2.采用硫嘌呤類藥物維持緩解的IBD患者,妊娠期可繼續口服硫嘌呤類藥物。
3.采用抗TNFα單克隆抗體維持緩解的IBD患者,妊娠期可繼續維持該藥治療。對于IBD復發風險較低的妊娠女性,建議妊娠22~24周應用最后一次抗TNFα治療; 對于停藥后不能維持緩解的妊娠患者,必要時考慮在30~32周末次使用,并于產后重新開始使用。對于抗TNFα與免疫抑制劑聯合治療的患者,建議妊娠期根據患者的個體情況轉換為單藥治療。
4.抗整合素α4β7 單克隆抗體在妊娠期應用的證據尚不足,僅在充分權衡女性妊娠患者的獲益高于風險的前提下考慮使用。
5.妊娠期IBD病情活動的藥物治療需評估患者病情活動程度,并結合既往治療經過及藥物療效。妊娠期UC患者如在5-ASA維持治療期間出現輕中度疾病活動,可考慮口服5-ASA至足量,并聯合直腸局部5-ASA治療以誘導病情緩解。如在足量5-ASA或硫嘌呤類藥物維持治療期間出現病情中重度活動,應考慮系統性糖皮質激素或抗TNFα藥物誘導病情緩解。
6.妊娠期IBD病情中重度活動且糖皮質激素抵抗的患者,推薦采用抗TNFα誘導病情緩解。糖皮質激素抵抗的重度活動性UC也可考慮環孢素治療。
7.妊娠期病情活動經糖皮質激素治療誘導病情緩解后,對于5-ASA不能維持緩解的患者,不建議妊娠期初次使用硫嘌呤類藥物,可考慮抗TNFα維持緩解。抗TNFα藥物誘導病情緩解后推薦繼續該藥物進行維持治療。
8.妊娠期CD 合并肛周病變必須使用抗生素治療的患者,建議與產科、藥劑科共同協商,選擇適當的抗生素治療。甲硝唑、喹諾酮類藥物治療非妊娠期IBD合并活動性肛周病變有效。
有報道,妊娠第2~3個月暴露于甲硝唑的胎兒出現唇裂。動物實驗顯示,氟喹諾酮類藥物增加骨骼肌肉系統異常的發生風險,該類藥物具有骨組織和軟骨親和性,可引起兒童的關節病變。因此,對于妊娠期合并肛周病變的抗生素治療選擇,建議妊娠早期避免使用甲硝唑,盡量避免妊娠期使用喹諾酮類藥物。
9.妊娠期IBD住院患者需評估靜脈血栓栓塞(VTE) 的發生風險。對于妊娠期出現因病情活動住院治療、計劃性剖宮產或存在其他血栓栓塞高危因素,建議考慮采用低分子肝素進行預防性抗凝治療。
哺乳期IBD治療藥物的合理調整
1.大部分IBD治療藥物在母乳中可少量檢出,然而其影響甚微。推薦哺乳期IBD患者繼續使用常規劑量5-ASA,慎用SASP。
2.糖皮質激素在母乳中亦可檢出,常規劑量分泌到乳汁濃度低,對嬰兒影響小,較安全。對于糖皮質激素服用劑量超過40mg/d者,可在服用糖皮質激素4h后哺乳。潑尼松是哺乳期婦女可選擇的最安全的口服糖皮質激素。對于攝入潑尼松劑量>40mg/d者,推薦服藥4 h后哺乳,錯開藥物在乳汁的濃度高峰。
3.哺乳期使用硫嘌呤類藥物,建議結合患者的哺乳意愿,謹慎選擇母乳喂養,傾向人工喂養。理論上推測,乳汁中的硫唑嘌呤可能對新生兒有骨髓抑制、導致感染風險增加的可能性。但檢測乳汁及嬰兒血清中發現硫唑嘌呤代謝產物含量極低,幾乎檢測不到。因此認為,哺乳期應用硫唑嘌呤是安全的,但缺乏高級別循證醫學證據的支持。為安全起見,如患者堅持母乳喂養,建議開始母乳喂養后10~15d監測嬰兒血細胞計數。
4.甲硝唑、環丙沙星可經乳汁分泌,沒有證據表明在哺乳期用藥絕對安全,建議哺乳期盡量避免使用。如必需抗生素治療,建議更改為人工喂養。口服或靜脈注射甲硝唑可進入母乳,長期接觸甲硝唑有潛在毒性,因此母乳喂養期間一般不推薦使用。如果病情需要,美國兒科學會推薦女性接受單劑量(2g) 的甲硝唑,在12~24h后再母乳喂養。環丙沙星可經乳汁分泌,安全性證據有限,建議盡可能避免使用環丙沙星,如病情需要,可短期治療。建議在單次劑量環丙沙星使用后,48 h 后再恢復母乳喂養。
5.甲氨蝶呤和環孢素對嬰兒免疫系統有抑制作用,并有致腫瘤發生風險,哺乳期禁用。
6.英夫利西單克隆抗體(IFX)分泌入乳汁量很少,且與其他大分子蛋白質一樣會在消化道內被分解破壞,哺乳期應用IFX治療對嬰兒是安全的,但仍需進一步研究證據的支持。
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