幽門螺桿菌是定植于胃粘膜的一級致癌菌，是造成胃癌的主要元兇，目前世界上多國指南都建議成年人進行根除治療。

目前主流的療法主要是“2種抗生素+鉍劑+抑酸劑”的四聯療法，但是，由于耐藥性、抗生素副作用、以及患者依從性的影響，根除成功率在不斷下降。

據相關數據，我國推薦的一線療法“阿莫西林+克拉霉素+鉍劑+PPI”的四聯療法，根除成功率已經從原來的90%以上，下降至80%，甚至更低。

其主要缺點有以下幾點：

1、抗生素耐藥：

2、藥物品種多，醫療成本高

3、患者依從性差

4、副作用明顯

5、根除失敗后，可選擇的方案有限

因此，目前很多臨床醫生尋求一種更加有效、便捷、副作用小的根除方案，于是，很多醫生選擇了“二聯療法”。

一、二聯療法的定義和作用原理

所謂二聯療法，就是一種抗生素+一種PPI，抗生素常選用阿莫西林，PPI常選用第二代質子泵抑制劑，如雷貝拉唑、艾司奧美拉唑、艾普拉唑，或者鉀離子競爭型酸阻滯劑（伏諾拉生）。

常用高劑量、高頻次給藥，即雙倍劑量質子泵抑制劑+≥3g阿莫西林/天（分3次或以上給予），因此又稱為“高劑量二聯療法(HDDT)”；例如：阿莫西林0.75g，4次/天；雷貝拉唑20mg，4次/天；療程14天。

其理論依據大約如下：

1、阿莫西林對幽門螺桿菌的抗菌作用具有pH值依賴性：

當胃內胃酸被充分抑制、胃內的pH值水平能夠持續或者在一天中大部分時間都能夠達到6以上的水平時，阿莫西林可以充分發揮其殺滅幽門螺桿菌的抗菌作用，即胃酸分泌被抑制的越充分，阿莫西林的抗菌療效越高。

通過增加抑酸劑的給藥劑量和頻率，可以增強抑酸劑的抑酸效果，從而使得阿莫西林可以發揮充分的抗菌效果。

由于質子泵抑制劑的療效受人體藥物代謝基因差異的影響，增加質子泵抑制劑的給藥頻率和劑量，可以減小人體基因對藥物抑酸效果的影響，從而提高抑酸效果。

2、阿莫西林對幽門螺桿菌的抗菌效果具有時間依賴性：

即阿莫西林對細菌的作用時間越長，其抗菌效果越好，通過增加阿莫西林的給藥頻率，既可以增加阿莫西林與胃黏膜表面接觸的時間，還有利于維持血液中阿莫西林的有效藥物濃度，從而提高了阿莫西林對幽門螺桿菌的殺菌效果，提高了治療的成功率。

此外，新型抑酸劑——鉀離子競爭型酸阻滯劑（伏諾拉生），其抑酸作用不受人體藥物代謝基因的影響，并具有首劑即可達到全效抑酸的特點，即服用一次藥物就可以達到充分的抑酸水平，其與阿莫西林聯合的二聯療法可以使阿莫西林的抗菌效果發揮的更早、更充分，從而還可以降低細菌對抗生素發生耐藥的幾率，提高治療的成功率。

二、二聯療法的發展歷程

早在1989年，Unge等首次采用阿莫西林(750 mg/次，2次/d)和奧美拉唑(40 mg/次，1次/d)2種藥物治療H.pylori感染，但是根除率只有62%。

1995年，德國的一項多中心臨床試驗顯示，阿莫西林(750 mg/次、3次/d)聯合奧美拉唑(40 mg/次，3次/d)，療程14 天，根除率為91%，這一方案因用藥劑量和頻次較高，當時未被采用。

20世紀90年代中后期，學者們進一步對標準劑量二聯治療H.pylori感染進行了系列臨床試驗，其根除率僅為50%~70%，明顯低于三聯治療和四聯治療，因此，二聯治療沒有成為H.pylori感染的標準治療方案。

隨后，含克拉霉素的三聯治療以其顯著的根除率在臨床上得到廣泛應用。

但是，由于H.pylori對抗生素耐藥性逐漸增加，尤其是對甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星等，三聯治療的根除率逐漸降至80%以下。

目前，含鉍劑四聯治療以其高達90%以上的根除率被國內外指南推薦為H.pylori感染的一線根除方案。

然而，含鉍劑四聯治療用藥種類多，不良反應也隨之增加，患者依從性差，成本較高，且抗生素耐藥率也不斷增加，一線方案失敗后，補救方案可選的抗生素很少，亟需開發新的方案供臨床使用。

三、近年來關于高劑量二聯療法的相關研究

——2014年，土耳其的一項研究顯示，阿莫西林(1 g/次，2次/d)聯合奧美拉唑(20 mg/次，4次/d)治療14 d，根除率為81.1%；

——2015年，我國臺灣一項前瞻性、多中心、隨機對照試驗顯示，阿莫西林(每次750 mg/次，4次/d)聯合雷貝拉唑(20 mg/次，4次/d)治療14 d，結果顯示根除率高達96.6%；

——2017年，土耳其的另一項研究顯示，阿莫西林(750 mg/次，3次/d)聯合雷貝拉唑(20 mg/次，3次/d)，根除率可達85%，與含鉍劑四聯治療相似，且二聯治療的不良反應較少。

——2019年，蘭春慧團隊發現，阿莫西林(750 mg/次，4次/d)聯合艾司奧美拉唑(20 mg/次，4次/d)二聯治療和含鉍劑四聯治療H.pylori根除率均在90%左右，且不良反應發生率明顯降低。

——陸紅團隊使用阿莫西林(1 g/次，3次/d)聯合艾司奧美拉唑(40 mg/次，2次/d)二聯治療，ITT分析H.pylori根除率達92.5%，PP分析達96.1%。

——宋志強團隊報道，阿莫西林(500 mg/次，4次/d)聯合雷貝拉唑(10 mg/次，4次/d)的二聯方案，ITT分析H.pylori根除率為87.5%，修訂后意向性治療(modified intention-to-treat，mITT)分析為90.2%，PP分析為91.0%。

——2020年，周麗雅團隊的大樣本研究顯示，阿莫西林(每次750 mg，4次/d)聯合艾司奧美拉唑(20 mg/次，4次/d)，ITT分析H.pylori根除率為87.1%，PP分析為92.4%。

——2019年，一項大劑量二聯治療與含鉍劑四聯治療對比的meta分析評估了4項隨機對照臨床試驗，納入829例H.pylori感染者，結果顯示大劑量二聯治療與含鉍劑四聯治療根除率相似(PP分析88.4%比91.5%，ITT分析85.5%比87.2%；均P>0.05)，但是不良反應發生率降低(14.4%比40.4%，P<0.001)，或可作為H.pylori感染的一線根除方案。

到目前為止，大劑量二聯治療在國內外都獲得了廣泛關注，逐步得到認可。

四、高劑量二聯療法的優點和不足

大劑量二聯治療的多項臨床研究均取得了令人滿意的根除率，不良反應較指南推薦的含鉍劑四聯治療少，患者依從性較高，且治療成本更低。

含新型P-CAB抑酸劑的二聯治療方案也表現出很高的有效性和安全性。

據悉，我國即將發布的《第六次全國幽門螺桿菌感染處理共識（治療部分）》將有如下更新：

即“肯定大劑量二聯方案的有效性及安全性”；

該共識專家組成員、上海交大仁濟醫院的陸紅教授說：

“大劑量二聯方案指雙倍劑量質子泵抑制劑聯合每日≥3g（分3次或以上給予）阿莫西林的方案，療程14天，多項國內外臨床研究表明PPI-阿莫西林二聯療法與鉍劑四聯方案根除率相當，不良反應更低。”

但是，需要指出的是，阿莫西林屬于青霉素類抗生素，其不良反應包括胃腸道反應、過敏反應、肝腎功能損害、神經系統反應等。

過敏反應是阿莫西林最常見的一種不良反應，嚴重時甚至可引起過敏性休克。

所以，在應用阿莫西林前，臨床醫師應仔細詢問患者有無青霉素過敏史和阿莫西林用藥史，排除藥物禁忌后才可使用，并在首次用藥的30 min內監測不良反應。

針對其胃腸道反應，可建議患者餐后服藥以減少胃腸道不適癥狀。

盡管如此，高劑量二聯療法仍然能夠給一線的治療帶來意外的驚喜。