【摘要】妊娠合并肝臟疾病是妊娠期一種比較嚴重的合并癥。護肝藥物在肝臟疾病治療中起著重要作用，例如用于降低肝酶，促進解毒和能量代謝，改善微循環，調節免疫功能等。本文主要總結8類常用的護肝藥物及其在孕產婦中的合理使用。

【關鍵詞】妊娠、高危、肝臟疾病、護肝藥物

妊娠合并肝臟疾病是臨床常見問題。因肝功能受損，凝血因子合成減少，產前、產時、產后出血機會增加，嚴重者可在短期內出現凝血功能障礙、肝性腦病、中毒性腸麻痹、水或電解質紊亂、肝腎綜合征、急性肺損傷等并發癥，發展至重型肝炎病死率可高達43%~80%，是我國孕產婦死亡的主要原因之一[1]。

妊娠合并肝臟疾病的治療需考慮藥物對胎兒的安全問題，所以無論醫生還是患者對于如何選擇藥物治療都非常的謹慎。本文主要討論妊娠合并肝臟疾病患者中8類常用的護肝藥物。

此類藥物如維生素C、維生素E、復合維生素B以及輔酶A等，都是給予患者補充維生素及營養，提高其免疫力。這類藥物在不超過每日推薦攝入量的情況下，妊娠期可以使用。

此類藥物有促進細胞膜再生、協調磷脂和細胞膜功能、降低脂肪浸潤的功效，多烯磷脂酰膽堿是一個典型的代表藥物。多烯磷脂酰膽堿是由大豆中提取的磷脂精制而成，其主要活性成分是1，2-二亞油酰磷脂酰膽堿。作為修復受損的肝細胞膜、細胞器膜及恢復膜功能的物質，可替換人體的內源性磷脂，故能增加膜的流動性，維持或促進不同器官及組織的許多膜功能。

其作用機制為調節膜結合酶系統的活性，抑制細胞色素P4502E1(CYP2E1)的含量及活性，減少自由基；可增強過氧化氫酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽還原酶的活性；多烯磷脂酰膽堿可使膽固醇轉換成可移動的形式，使高密度脂蛋白的流動性和攝取、代謝膽固醇的能力增強，促使低密度脂蛋白向高密度脂蛋白轉換，改善血液和肝臟的脂質代謝，減輕肝細胞脂肪變性和壞死。

此外，我們知道肝星狀細胞在肝纖維化過程中起重要作用，而多烯磷脂酰膽堿可減少肝星狀細胞數量并降低其活性，從而避免肝纖維化的發生。

多烯磷脂酰膽堿為純天然物質，用于肝臟疾病治療已有60多年歷史，多個體內外實驗均未發現其毒性作用，即使在短期或長期過量給藥亦未發現有致畸、致癌作用[2]。

胡國平等[3]對6個隨機對照試驗進行系統回顧分析，結果顯示多烯磷脂酰膽堿可改善肝炎患者的臨床癥狀、肝功能以及肝組織病理學變化，從而降低病死率。多烯磷脂酰膽堿可廣泛應用于各種肝臟疾病，特別適用于治療酒精性肝病、脂肪肝，對妊娠期急性脂肪肝也有很好的效果。

1.還原型谷胱甘肽：是自然界廣泛存在的三肽，主要存在于細胞質中，可作為甘油醛磷酸脫氫酶的輔基，也是乙二醛酶及磷酸丙糖脫氫酶的輔酶，參與體內三羧酸循環及糖代謝，能激活多種酶，從而促進脂肪、蛋白質及糖類代謝，對維持細胞生物功能起重要作用。動物實驗未見生殖毒性反應，對孕婦影響尚不明確。

2.葡醛內酯：是葡萄糖醛酸的前體物質。葡萄糖醛酸為體內重要的解毒物質，能與肝內毒物結合成無毒的葡萄糖醛酸結合物而排出，具有保護肝臟的作用。從藥理作用上看，葡醛內酯片對人體不產生毒副作用，但目前尚缺乏孕婦及哺乳期婦女服用該藥安全性的資料。

3.硫普羅寧：硫普羅寧提供疏基，具有解毒、抗組胺和清除自由基的作用，從而保護肝細胞。動物繁殖性研究證明本類藥物對胎兒有毒副作用[4]，尚未進行孕婦對照研究實驗，但孕婦的用藥獲益可能勝于潛在危害，因此使用本類藥物之前必須充分權衡其對胎兒的利與弊。硫普羅寧注射液可致過敏性休克，故應嚴格掌握適應證。

從中藥甘草中提取的甘草酸苷是最強的護肝藥物之一，不僅具有類激素的抗炎作用，還有免疫調節作用，不但可保護肝細胞，降低肝酶，而且對肝組織損傷有改善修復作用。復方甘草酸苷是以甘草酸苷為主要成分，輔以甘氨酸、L-半胱氨酸制成的強力肝細胞膜保護藥。

復方甘草酸苷通過阻斷花生四烯酸在起始階段的代謝水平，保護肝細胞膜。該藥可通過抑制磷脂酶A2的活性以及抑制補體經典途徑的激活而具有抗炎作用。

此外，復方甘草酸苷還具有調節免疫功能、預防纖維化和類固醇樣作用。復方甘草酸苷對各種病因引起的肝臟疾病均適用，且不良反應較少并輕微，已在臨床廣泛使用。有研究發現，復方甘草酸苷還可通過改善肝脂質沉積的情況，防止慢性丙肝患者向肝癌發展[5]。

已有研究初步證實了復方甘草酸苷治療妊娠期乙型肝炎患者的有效性和安全性[6]。高悠婷等[7]對使用復方甘草酸苷治療的孕婦和未使用者（兩組各80例）所生育的新生兒進行了隨訪，對兩組新生兒6、12和24個月的身高、體重、頭圍、胸圍、智力發育指數和運動系統發育指數進行比較，差異均無統計學意義。

可見，復方甘草酸苷可以作為治療妊娠合并肝臟疾病較為理想的藥物。但考慮到研究的樣本量及隨訪時間有限，且藥物對胎兒的遠期影響比較復雜，因此，建議臨床上使用復方甘草酸苷治療妊娠合并肝臟疾病時，應遵循短期用藥，見效后即刻停用的原則。

1.腺苷蛋氨酸：腺苷蛋氨酸在人體內可作為生理性硫基化合物的前體以及甲基的供體，從而促進肝細胞內牛磺酸、谷胱甘肽、半胱氨酸的合成，增強肝臟的解毒功能，并促進肝臟對膽汁酸的排泄。肝硬化患者腺苷蛋氨酸的合成明顯下降，補充腺苷蛋氨酸可以使其恢復到應有的水平。腺苷蛋氨酸是存在于人體所有組織和體液中的一種生理性活性因子，故沒有致突變作用，不影響動物的生育能力，在整個孕期既不干擾胚胎形成，也不影響胚胎的發育，可用于妊娠期和哺乳期。

腺苷蛋氨酸適用于肝炎、肝硬化所致肝內膽汁淤積以及妊娠期肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP）的患者。腺苷蛋氨酸是目前臨床上治療ICP的常用藥物之一，它通過逆轉肝細胞毒性物質所減弱的磷酸酯甲基化作用，從而調整肝細胞膜的流動性和Na+-K+三磷酸腺苷酶酶的活性以對抗膽汁淤積，有效降低膽酸水平，從而減少羊水污染和胎兒宮內窘迫發生率，并能緩解或減輕肝內膽汁淤積引起的瘙癢癥狀[8]。孔秋芹[9]綜合了國內外14個隨機對照試驗進行meta分析，結果顯示腺苷蛋氨酸對ICP患者臨床癥狀有一定的療效，同時改善妊娠結局。

俞丁丁[10]對于重度ICP患者采用大劑量腺苷蛋氨酸（2 g）與常規劑量（1 g）相比，瘙癢緩解時間早，轉化為輕度膽汁淤積例數多，分娩孕周、陰道分娩率高于常規劑量組，早產兒、低出生體重兒發生率少于常規劑量組。在治療過程中未發生明顯不良反應。因此，對血膽汁酸濃度較高的患者和常規治療劑量不敏感者可使用大劑量腺苷蛋氨酸治療。

2.熊去氧膽酸：熊去氧膽酸屬親水性膽汁酸，可減少疏水性膽汁酸的細胞毒性，具有細胞保護作用；誘導還原型谷胱甘肽水平的升高，減少氧化自由基損傷；誘導胎兒肝膽系統成熟，促進膽酸排泄，降低胎兒體內膽汁酸水平[11]。熊去氧膽酸是目前治療ICP最常用的藥物。

常青等[12]利用雌二醇制備妊娠大鼠ICP模型，比較熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸和地塞米松的治療作用，結果顯示熊去氧膽酸組改善孕鼠肝內膽汁淤積作用明顯優于腺苷蛋氨酸和地塞米松治療組，還能減輕其子代肝臟的膽汁淤積，這對提高子代的生存率、降低死產率至關重要。

熊去氧膽酸與腺苷蛋氨酸有協同作用，有利于肝功能盡快恢復。在開始治療時，腺苷蛋氨酸是體內甲基的供體，可以加快修復損害的肝細胞，對于降低肝酶有一定的效果。配合熊去氧膽酸治療可以延長孕周，直到胎兒成熟，安全分娩。

蔣蘇梅[13]研究顯示，129例ICP患者分別給予熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸單用及聯合使用，結果表明兩種藥聯用可有效改善ICP患者的肝功能指標，緩解瘙癢程度，改善妊娠結局，具有積極的臨床意義。建議在診斷ICP后，盡早聯合使用熊去氧膽酸與腺苷蛋氨酸，盡可能減少膽汁酸對胎兒的毒性作用。

主要是指促肝細胞生長素，對肝細胞DNA合成有刺激作用，能促進肝細胞增殖，增強吞噬功能，減輕內毒素血癥，阻斷肝衰竭發生的重要環節，同時通過阻斷自由基的脂質過氧化對肝細胞膜起保護作用。張曉燕[14]對52例妊娠合并乙型肝炎患者進行研究，結果表明多烯磷脂酰膽堿聯合促肝細胞生長素治療可明顯降低丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase, ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase, AST）和總膽紅素水平，且治療中患者無特殊不適，胎心、胎動均正常。

宋育林等[15]發現，在綜合治療基礎上，重癥肝炎患者使用促肝細胞生長素治療，可明顯降低黃疸及ALT水平，促進血清白蛋白、凝血酶原活動度的恢復，降低死亡率。促肝細胞生長素對急性期患者的療效優于慢性患者，對早期患者的療效優于晚期患者，故促肝細胞生長素注射液特別適用于重癥肝炎和早期給予綜合治療的患者。

1.聯苯雙酯：是我國研制的降酶藥物，是人工合成的五味子丙素的中間體，有明顯降酶作用。隨著臨床應用的日益增多，不斷有聯苯雙酯所致的肝損害報道[16]。聯苯雙酯致肝損害的特點是AST升高，ALT正常，嚴重者可出現黃疸。

盧書偉等[17]認為，聯苯雙酯治療病毒性肝炎的療效與患者病情有關，急性肝炎的療效最佳，其次是輕度慢性肝炎，對中度慢性肝炎和肝硬化患者則無效，甚至可加重肝損傷，尤其是治療前AST＞100 U/L、AST與ALT比值＞0.9者不宜選用聯苯雙酯。聯苯雙酯在妊娠合并肝功能異常患者中應謹慎使用，注意使用的適應證，并監測肝功能嚴防藥物不良反應的發生。

2.雙環醇：雙環醇對多種實驗性肝損傷具有顯著的保護肝細胞和抗炎作用。其作用機制與清除自由基、抗脂質過氧化、保護生物膜和線粒體功能、抑制炎癥因子的增加等密切相關，為臨床常用保肝藥物，療效確切，毒理學實驗顯示對雄性大鼠生殖力、雌性大鼠受孕率、妊娠胚胎發育均無影響，無生殖毒性[18]。林國賢等[19]對妊娠合并肝功能異常的108例患者進行隨機分組，治療組予雙環醇片，對照組予多烯磷脂酰膽堿治療。

與治療前相比，2組患者血清生化指標均較前顯著改善，而雙環醇片治療組ALT和AST的改善更為顯著；治療組新生兒出生后隨訪，無新生兒出生缺陷事件或兒童生長發育不良事件報告，但是雙環醇治療妊娠合并肝功能異常的療效和安全性仍需積累更多的臨床資料進一步驗證。因此，對于妊娠患者選擇雙環醇治療仍需認真進行風險-效益評估，患者知情同意后再行治療。

目前治療肝病的中草藥種類繁多，其中水飛薊素是研究得比較多的。除此以外，茵陳、五味子等藥物也有明顯保肝降酶功效。

水飛薊素是從水飛薊種子中提取的一種新型黃酮類化合物，該藥療效確切、毒性低。水飛薊素能夠與肝細胞膜上特異受體結合，抑制其對肝細胞膜的攻擊及跨膜轉運，中斷其腸肝循環，增強肝細胞膜對多種損害因素的抵抗力[20]。水飛薊素能通過抑制肝內腫瘤壞死因子、干擾素的合成，從而抑制刀豆素A誘導T細胞介導的肝損傷。水飛薊素通過抗氧化和直接抑制各種細胞因子對肝臟星狀細胞的激活實現抗纖維化作用。

Wei等[21]對12個隨機對照試驗進行了meta分析，結果顯示水飛薊素對慢性乙型肝炎患者肝功能及肝纖維化指標的改善有一定療效，安全性與耐受性良好。王友俊[22]發現水飛薊素聯合腺苷蛋氨酸治療妊娠合并慢性乙型肝炎，肝功能改善情況優于單獨使用腺苷蛋氨酸，且無嚴重不良反應發生，但由于缺乏藥物對胎兒的遠期影響資料，建議治療見效后早日停用。

范麗梅等[23]制備妊娠膽汁淤積大鼠模型進行實驗，發現茵陳多糖干預后大鼠AST、ALT及堿性磷酸酶水平降低，黃疽減輕，提示肝臟損傷及膽汁淤積均獲得明顯改善，且呈現明顯的劑量依賴性。進一步檢測肝組織還原酶系的活力升高，氧化酶系活力降低。提示茵陳多糖具有抗氧化作用，能清除氧自由基，減少組織及細胞的氧化損傷。

陳友英等[24]分析中西醫結合治療ICP對妊娠結局的影響，發現中藥聯合熊去氧膽酸治療妊娠期肝內膽汁淤積癥比單純使用熊去氧膽酸更能明顯降低膽汁酸及肝酶，緩解瘙癢癥狀，減少早產、胎兒窘迫和新生兒窒息的發生，改善圍產兒結局有明顯治療效果。

總之，妊娠合并肝臟疾病是一類病因與病情極其復雜的疾病，妊娠期用藥必須考慮對胎兒的安全，因此藥物選擇有所限制。目前臨床上常用的護肝藥物大多并未標明妊娠用藥的安全分級，若使用不當可能引起嚴重并發癥，影響母嬰預后，故須認真進行風險-效益評估，并確保患者知情同意后再行治療。

對于妊娠期間應用保肝藥物，要了解妊娠周數，選擇療效確切、無致畸性的藥物，并盡可能采用單用藥、低劑量、短療程方案。妊娠早期（12周前），應注意排查肝功能異常的病因，以病因治療為主，標本兼治，病情穩定后權衡是否繼續妊娠，繼續妊娠則嚴禁使用對胎兒發育有影響的藥物。妊娠中后期肝功能異常者，不要輕易終止妊娠，積極采用綜合治療，延長孕周；注意各類藥物使用的適應證，嚴格掌握用藥劑量及持續時間，以確保孕婦安全及胎兒的正常生長。

參考文獻（略）

來源：中華產科急救電子雜志

作者：周鵬志 陳雅瑩

單位：廣州醫科大學附屬第三醫院消化科